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질문 (質問)
質問1：従来のCRISPR-Cas9技術と比較して、プライム編集（Prime Editing）が持つ最も決定的なゲノム安全性の優位性は何ですか。 / 質問2：巨大な複合体タンパク質であるプライムエディターを生体内の造血幹細胞へ直接届けるため、送達工学スペシャリストが提案した最新の送達戦略は何ですか。
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ゲノム編集分子生物学教授 (Nam 1): ゲノム編集分子生物学教授 (Nam 1): ノーベル賞を受賞したCRISPR-Cas9は生命科学に革命をもたらしましたが、臨床応用、とりわけ人間の造血幹細胞を標的とする場合、極めて深刻な安全上のアキレス腱を抱えていました。それは『二本鎖切断（DSB）』の強制です。DNAの両鎖をバッサリ切断すると、細胞がそれを修復する過程で数千個ものランダムな塩基の挿入や欠失（インデル）が発生し、最悪の場合、染色体の腕が入れ替わる染色体転座やがん抑制遺伝子の脱落を引き起こします。これに対し、リウ教授らが開発した『プライム編集（Prime Editing）』は、DNAの片鎖だけに切れ目を入れるニッカーゼ型Cas9に、改変逆転写酵素を融合させたものです。pegRNAという道案内兼鋳型分子を用いることで、二本鎖切断を起こすことなく、文字通りワープロで文字を上書きするように、狙った塩基配列だけをピンポイントで書き換えることが可能になりました。
分子標的送達工学スペシャリスト (Nữ): しかし、プライムエディターの最大の難関はその『分子量の巨大さ』にありました。従来のウイルスベクター（AAV）の積載限界である
分子標的送達工学スペシャリスト (Nữ): しかし、プライムエディターの最大の難関はその『分子量の巨大さ』にありました。従来のウイルスベクター（AAV）の積載限界である
ゲノム編集分子生物学教授 (Nam 1)
ゲノム編集分子生物学教授 (Nam 1): ノーベル賞を受賞したCRISPR-Cas9は生命科学に革命をもたらしましたが、臨床応用、とりわけ人間の造血幹細胞を標的とする場合、極めて深刻な安全上のアキレス腱を抱えていました。それは『二本鎖切断（DSB）』の強制です。DNAの両鎖をバッサリ切断すると、細胞がそれを修復する過程で数千個ものランダムな塩基の挿入や欠失（インデル）が発生し、最悪の場合、染色体の腕が入れ替わる染色体転座やがん抑制遺伝子の脱落を引き起こします。これに対し、リウ教授らが開発した『プライム編集（Prime Editing）』は、DNAの片鎖だけに切れ目を入れるニッカーゼ型Cas9に、改変逆転写酵素を融合させたものです。pegRNAという道案内兼鋳型分子を用いることで、二本鎖切断を起こすことなく、文字通りワープロで文字を上書きするように、狙った塩基配列だけをピンポイントで書き換えることが可能になりました。
分子標的送達工学スペシャリスト (Nữ)
しかし、プライムエディターの最大の難関はその『分子量の巨大さ』にありました。従来のウイルスベクター（AAV）の積載限界である4.7キロベースを遥かに超えてしまうため、ウイルスに詰め込んで細胞へ送達することが物理的に不可能です。従来のex vivo治療では、患者から骨髄幹細胞を体外へ取り出し、電気穿孔法で導入した後に過酷な前処置抗がん剤で骨髄を空にして再移植するという、患者に凄まじい肉体的負担を強いていました。そこで私たちが構築したブレークスルーが、骨髄特異的『標的化脂質ナノ粒子（Targeted LNP）』です。LNPの脂質表面に造血幹細胞のマーカーであるCD117に対する高親和性抗体フラグメントを修飾し、内部にプライムエディターのmRNAとpegRNAを封入しました。これにより、点滴静注するだけでLNPが血流に乗って骨髄へと集積し、幹細胞に直接エンドサイトーシスされて細胞質内でエディターを一過性に発現させます。
臨床血液内科統括医 (Nam 2)
臨床血液内科統括医 (Nam 2): 二本鎖切断に伴う発がん変異の恐怖から解放され、なおかつ入院を要する骨髄破壊的前処置なしに通院点滴で治癒を目指せるin vivo標的LNPの登場は、まさに血液難病治療のパラダイムシフトです。標的編集効率も霊長類モデルで40％を超えており、貧血症状の完全寛解に必要な閾値を十分にクリアしています。安全性試験のデータが揃い次第、速やかに第1相臨床試験へ移行すべきです。
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7キロベースを遥かに超えてしまうため、ウイルスに詰め込んで細胞へ送達することが物理的に不可能です。従来のex vivo治療では、患者から骨髄幹細胞を体外へ取り出し、電気穿孔法で導入した後に過酷な前処置抗がん剤で骨髄を空にして再移植するという、患者に凄まじい肉体的負担を強いていました。そこで私たちが構築したブレークスルーが、骨髄特異的『標的化脂質ナノ粒子（Targeted LNP）』です。LNPの脂質表面に造血幹細胞のマーカーであるCD117に対する高親和性抗体フラグメントを修飾し、内部にプライムエディターのmRNAとpegRNAを封入しました。これにより、点滴静注するだけでLNPが血流に乗って骨髄へと集積し、幹細胞に直接エンドサイトーシスされて細胞質内でエディターを一過性に発現させます。
臨床血液内科統括医 (Nam 2): 臨床血液内科統括医 (Nam 2): 二本鎖切断に伴う発がん変異の恐怖から解放され、なおかつ入院を要する骨髄破壊的前処置なしに通院点滴で治癒を目指せるin vivo標的LNPの登場は、まさに血液難病治療のパラダイムシフトです。標的編集効率も霊長類モデルで40％を超えており、貧血症状の完全寛解に必要な閾値を十分にクリアしています。安全性試験のデータが揃い次第、速やかに第1相臨床試験へ移行すべきです。
臨床血液内科統括医 (Nam 2): 臨床血液内科統括医 (Nam 2): 二本鎖切断に伴う発がん変異の恐怖から解放され、なおかつ入院を要する骨髄破壊的前処置なしに通院点滴で治癒を目指せるin vivo標的LNPの登場は、まさに血液難病治療のパラダイムシフトです。標的編集効率も霊長類モデルで40％を超えており、貧血症状の完全寛解に必要な閾値を十分にクリアしています。安全性試験のデータが揃い次第、速やかに第1相臨床試験へ移行すべきです。
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