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မေးခွန်း (質問)

質問1：従来のCRISPR-Cas9技術と比較して、プライム編集（Prime Editing）が持つ最も決定的なゲノム安全性の優位性は何ですか。 / 質問2：巨大な複合体タンパク質であるプライムエディターを生体内の造血幹細胞へ直接届けるため、送達工学スペシャリストが提案した最新の送達戦略は何ですか。

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ゲノム編集分子生物学教授 (Nam 1): ゲノムげのむ編集へんしゅう分子ぶんし生物学せいぶつがく教授きょうじゅ (Nam 1): ノーベル賞しょうを受賞じゅしょうしたCRISPR-Cas9は生命せいめい科学かがくに革命かくめいをもたらしましたが、臨床りんしょう応用おうよう、とりわけ人間にんげんの造血ぞうけつ幹細胞かんさいぼうを標的ひょうてきとする場合ばあい、極きわめて深刻しんこくな安全上あんぜんじょうのアキレス腱けんを抱かかえていました。それは『二本鎖にほんさ切断せつだん（DSB）』の強制きょうせいです。DNAの両鎖りょうさをバッサリ切断せつだんすると、細胞さいぼうがそれを修復しゅうふくする過程かていで数千すうせん個こものランダムな塩基えんきの挿入そうにゅうや欠失けつしつ（インデル）が発生はっせいし、最悪さいあくの場合ばあい、染色体せんしょくたいの腕うでが入いれ替かわる染色体せんしょくたい転座てんざやがん抑制よくせい遺伝子いでんしの脱落だつらくを引ひき起おこします。これに対たいし、リウ教授きょうじゅらが開発かいはつした『プライム編集へんしゅう（Prime Editing）』は、DNAの片鎖へんさだけに切きれ目めを入いれるニッカーゼ型がたCas9に、改変かいへん逆転写ぎゃくてんしゃ酵素こうそを融合ゆうごうさせたものです。pegRNAという道案内みちあんない兼けん鋳型いがた分子ぶんしを用もちいることで、二本鎖にほんさ切断せつだんを起おこすことなく、文字通もじどおりワープロで文字もじを上書うわがきするように、狙ねらった塩基えんき配列はいれつだけをピンポイントで書かき換かえることが可能かのうになりました。

分子標的送達工学スペシャリスト (Nữ): しかし、プライムエディターの最大さいだいの難関なんかんはその『分子量ぶんしりょうの巨大きょだいさ』にありました。従来じゅうらいのウイルスベクター（AAV）の積載せきさい限界げんかいである

ゲノム編集分子生物学教授 (Nam 1)

ゲノムげのむ編集へんしゅう分子ぶんし生物学せいぶつがく教授きょうじゅ (Nam 1): ノーベル賞しょうを受賞じゅしょうしたCRISPR-Cas9は生命せいめい科学かがくに革命かくめいをもたらしましたが、臨床りんしょう応用おうよう、とりわけ人間にんげんの造血ぞうけつ幹細胞かんさいぼうを標的ひょうてきとする場合ばあい、極きわめて深刻しんこくな安全上あんぜんじょうのアキレス腱けんを抱かかえていました。それは『二本鎖にほんさ切断せつだん（DSB）』の強制きょうせいです。DNAの両鎖りょうさをバッサリ切断せつだんすると、細胞さいぼうがそれを修復しゅうふくする過程かていで数千すうせん個こものランダムな塩基えんきの挿入そうにゅうや欠失けつしつ（インデル）が発生はっせいし、最悪さいあくの場合ばあい、染色体せんしょくたいの腕うでが入いれ替かわる染色体せんしょくたい転座てんざやがん抑制よくせい遺伝子いでんしの脱落だつらくを引ひき起おこします。これに対たいし、リウ教授きょうじゅらが開発かいはつした『プライム編集へんしゅう（Prime Editing）』は、DNAの片鎖へんさだけに切きれ目めを入いれるニッカーゼ型がたCas9に、改変かいへん逆転写ぎゃくてんしゃ酵素こうそを融合ゆうごうさせたものです。pegRNAという道案内みちあんない兼けん鋳型いがた分子ぶんしを用もちいることで、二本鎖にほんさ切断せつだんを起おこすことなく、文字通もじどおりワープロで文字もじを上書うわがきするように、狙ねらった塩基えんき配列はいれつだけをピンポイントで書かき換かえることが可能かのうになりました。

分子標的送達工学スペシャリスト (Nữ)

しかし、プライムエディターの最大さいだいの難関なんかんはその『分子量ぶんしりょうの巨大きょだいさ』にありました。従来じゅうらいのウイルスベクター（AAV）の積載せきさい限界げんかいである4.7キロベースを遥はるかに超こえてしまうため、ウイルスに詰つめ込こんで細胞さいぼうへ送達そうたつすることが物理的ぶつりてきに不可能ふかのうです。従来じゅうらいのex vivo治療ちりょうでは、患者かんじゃから骨髄こつずい幹細胞かんさいぼうを体外たいがいへ取とり出だし、電気でんき穿孔法せんこうほうで導入どうにゅうした後のちに過酷かこくな前処置ぜんしょち抗こうがん剤ざいで骨髄こつずいを空からにして再移植さいいしょくするという、患者かんじゃに凄すごまじい肉体的にくたいてき負担ふたんを強しいていました。そこで私わたしたちが構築こうちくしたブレークスルーが、骨髄こつずい特異的とくいてき『標的化ひょうてきか脂質ししつナノ粒子りゅうし（Targeted LNP）』です。LNPの脂質ししつ表面ひょうめんに造血ぞうけつ幹細胞かんさいぼうのマーカーであるCD117に対たいする高親和性こうしんわせい抗体こうたいフラグメントを修飾しゅうしょくし、内部ないぶにプライムエディターのmRNAとpegRNAを封入ふうにゅうしました。これにより、点滴てんてき静注じょうちゅうするだけでLNPが血流けつりゅうに乗のって骨髄こつずいへと集積しゅうせきし、幹細胞かんさいぼうに直接ちょくせつエンドサイトーシスされて細胞質内さいぼうしつないでエディターを一過性いっかせいに発現はつげんさせます。

臨床血液内科統括医 (Nam 2)

臨床りんしょう血液けつえき内科ないか統括医とうかつい (Nam 2): 二本鎖にほんさ切断せつだんに伴ともなう発はつがん変異へんいの恐怖きょうふから解放かいほうされ、なおかつ入院にゅういんを要ようする骨髄こつずい破壊的はかいてき前処置ぜんしょちなしに通院つういん点滴てんてきで治癒ちゆを目指めざせるin vivo標的ひょうてきLNPの登場とうじょうは、まさに血液けつえき難病なんびょう治療ちりょうのパラダイムシフトです。標的ひょうてき編集へんしゅう効率こうりつも霊長類れいちょうるいモデルで40％を超こえており、貧血ひんけつ症状しょうじょうの完全かんぜん寛解かんかいに必要ひつような閾値しきいちを十分じゅうぶんにクリアしています。安全性あんぜんせい試験しけんのデータが揃そろい次第しだい、速すみやかに第だい1相そう臨床りんしょう試験しけんへ移行いこうすべきです。

7キロベースを遥はるかに超こえてしまうため、ウイルスに詰つめ込こんで細胞さいぼうへ送達そうたつすることが物理的ぶつりてきに不可能ふかのうです。従来じゅうらいのex vivo治療ちりょうでは、患者かんじゃから骨髄こつずい幹細胞かんさいぼうを体外たいがいへ取とり出だし、電気でんき穿孔法せんこうほうで導入どうにゅうした後のちに過酷かこくな前処置ぜんしょち抗こうがん剤ざいで骨髄こつずいを空からにして再移植さいいしょくするという、患者かんじゃに凄すごまじい肉体的にくたいてき負担ふたんを強しいていました。そこで私わたしたちが構築こうちくしたブレークスルーが、骨髄こつずい特異的とくいてき『標的化ひょうてきか脂質ししつナノ粒子りゅうし（Targeted LNP）』です。LNPの脂質ししつ表面ひょうめんに造血ぞうけつ幹細胞かんさいぼうのマーカーであるCD117に対たいする高親和性こうしんわせい抗体こうたいフラグメントを修飾しゅうしょくし、内部ないぶにプライムエディターのmRNAとpegRNAを封入ふうにゅうしました。これにより、点滴てんてき静注じょうちゅうするだけでLNPが血流けつりゅうに乗のって骨髄こつずいへと集積しゅうせきし、幹細胞かんさいぼうに直接ちょくせつエンドサイトーシスされて細胞質内さいぼうしつないでエディターを一過性いっかせいに発現はつげんさせます。

臨床血液内科統括医 (Nam 2): 臨床りんしょう血液けつえき内科ないか統括医とうかつい (Nam 2): 二本鎖にほんさ切断せつだんに伴ともなう発はつがん変異へんいの恐怖きょうふから解放かいほうされ、なおかつ入院にゅういんを要ようする骨髄こつずい破壊的はかいてき前処置ぜんしょちなしに通院つういん点滴てんてきで治癒ちゆを目指めざせるin vivo標的ひょうてきLNPの登場とうじょうは、まさに血液けつえき難病なんびょう治療ちりょうのパラダイムシフトです。標的ひょうてき編集へんしゅう効率こうりつも霊長類れいちょうるいモデルで40％を超こえており、貧血ひんけつ症状しょうじょうの完全かんぜん寛解かんかいに必要ひつような閾値しきいちを十分じゅうぶんにクリアしています。安全性あんぜんせい試験しけんのデータが揃そろい次第しだい、速すみやかに第だい1相そう臨床りんしょう試験しけんへ移行いこうすべきです。

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JLPT N1 နားထောင်မှုလေ့ကျင့်ခန်း သင်ခန်းစာ 145

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