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질문 (質問)
講演者によると、エピジェネティック創薬が従来の遺伝子改変技術(ゲノム編集等)と根本的に異なり、治療上有利とされる最大の理由は何ですか。
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分子腫瘍学教授 (Nữ): 分子腫瘍学教授 (Nữ): かつて生物学では、親から受け継いだDNAの塩基配列という一次情報こそが生命のすべての設計図であり、疾病の発症も固定された塩基変異に規定されると考えられてきました。しかし今世紀に入り、塩基配列そのものは変化させずに、DNAのメチル化やヒストンの化学修飾によって遺伝子の『読み取りのオン・オフ』を後天的に制御する『エピジェネティクス』の全貌が解明されてきました。特に悪性腫瘍においては、がん抑制遺伝子のプロモーター領域が過剰にメチル化されたり、ヒストンが過度に脱アセチル化されてクロマチン構造が凝集し、がんを抑えるブレーキ役の遺伝子が眠らされている状態、いわゆる『エピジェネティックなサイレンシング』が多発しています。
分子腫瘍学教授 (Nữ): 分子腫瘍学教授 (Nữ): 従来のCRISPRなどのゲノム編集は、異常なDNA配列を直接切断して書き換える強力な手法ですが、標的以外の部位を切断してしまうオフターゲット変異など、不可逆的なゲノム傷害という重大な懸念が拭えません。これに対し、HDAC阻害薬やDNA脱メチル化薬によるアプローチは、DNAの塩基配列そのものには一切手を触れません。ヒストンのアセチル基を維持させてクロマチン構造を弛緩させ、封印されていたがん抑制遺伝子の転写を再活性化させる、いわば後天的なスイッチの誤作動を正常状態へとリプログラミングする治療です。この『可逆性』こそが、不可逆な改変リスクを避けつつ高い特異性を発揮できる、エピジェネティック創薬の最大の強みなのです。
分子腫瘍学教授 (Nữ): 分子腫瘍学教授 (Nữ): 従来のCRISPRなどのゲノム編集は、異常なDNA配列を直接切断して書き換える強力な手法ですが、標的以外の部位を切断してしまうオフターゲット変異など、不可逆的なゲノム傷害という重大な懸念が拭えません。これに対し、HDAC阻害薬やDNA脱メチル化薬によるアプローチは、DNAの塩基配列そのものには一切手を触れません。ヒストンのアセチル基を維持させてクロマチン構造を弛緩させ、封印されていたがん抑制遺伝子の転写を再活性化させる、いわば後天的なスイッチの誤作動を正常状態へとリプログラミングする治療です。この『可逆性』こそが、不可逆な改変リスクを避けつつ高い特異性を発揮できる、エピジェネティック創薬の最大の強みなのです。
分子腫瘍学教授 (Nữ)
分子腫瘍学教授 (Nữ): かつて生物学では、親から受け継いだDNAの塩基配列という一次情報こそが生命のすべての設計図であり、疾病の発症も固定された塩基変異に規定されると考えられてきました。しかし今世紀に入り、塩基配列そのものは変化させずに、DNAのメチル化やヒストンの化学修飾によって遺伝子の『読み取りのオン・オフ』を後天的に制御する『エピジェネティクス』の全貌が解明されてきました。特に悪性腫瘍においては、がん抑制遺伝子のプロモーター領域が過剰にメチル化されたり、ヒストンが過度に脱アセチル化されてクロマチン構造が凝集し、がんを抑えるブレーキ役の遺伝子が眠らされている状態、いわゆる『エピジェネティックなサイレンシング』が多発しています。
分子腫瘍学教授 (Nữ)
分子腫瘍学教授 (Nữ): 従来のCRISPRなどのゲノム編集は、異常なDNA配列を直接切断して書き換える強力な手法ですが、標的以外の部位を切断してしまうオフターゲット変異など、不可逆的なゲノム傷害という重大な懸念が拭えません。これに対し、HDAC阻害薬やDNA脱メチル化薬によるアプローチは、DNAの塩基配列そのものには一切手を触れません。ヒストンのアセチル基を維持させてクロマチン構造を弛緩させ、封印されていたがん抑制遺伝子の転写を再活性化させる、いわば後天的なスイッチの誤作動を正常状態へとリプログラミングする治療です。この『可逆性』こそが、不可逆な改変リスクを避けつつ高い特異性を発揮できる、エピジェネティック創薬の最大の強みなのです。
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